多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。骨髓内有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼破坏（溶骨性改变），血清或尿的蛋白电泳出现单株峰（M蛋白），正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白；最后导致贫血和肾功能损害。我国骨髓瘤发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万）。发病年龄大约在50~60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。多发性骨髓瘤的治疗和预后最近有很大进展。

   多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。骨髓内有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼破坏（溶骨性改变），血清或尿的蛋白电泳出现单株峰（M蛋白），正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白；最后导致贫血和肾功能损害。我国骨髓瘤发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万）。发病年龄大约在50~60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。

【病因和发病机制】 病因尚不明确。遗传，环境因素，化学物质，电离辐射，病毒感染，慢性炎症和抗原刺激都可能与骨髓瘤发病有关。目前认为骨髓瘤细胞起源于前B细胞或更早阶段。近年研究发现骨髓瘤有c-myc基因重组，部分有高水平的n-ras基因蛋白质表达。被激活的癌基因蛋白质产物可能促使一株浆细胞无节制地增殖。白介素6（IL-6）是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性骨髓瘤患者髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调可引起骨髓瘤细胞增生。

【临床表现】 

一、骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现

（一）骨骼破坏  骨髓瘤细胞在骨髓腔内大量增生可引起骨骼疼痛，骨骼肿块和病理骨折。因基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松或甚至溶骨性破坏。骨痛常为早期主要症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢体。活动或扭伤后骤然剧痛者有自发性骨折可能，多发生在肋骨、锁骨。下胸椎和上腰椎可出现压缩性骨折。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润骨骼时，可引起局部肿块，多见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨。胸、肋锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。少数病例仅有单个呈囊状或肥皂泡样的骨骼损害，称为孤立性骨髓瘤。

（二）髓外浸润  经尸解证实，约70%患者有髓外骨髓瘤细胞浸润。

1.肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。临床发现肝大者约40%，半数有脾大。

2.神经浸润  并不少见，以胸腰椎破坏压缩，压迫脊髓所导致截瘫为多见，其次为神经根损害。脑膜如有瘤细胞浸润可致脑神经瘫痪，但较少见。约3%~5%可出现多发性神经病变，可有双侧对称进行性远端感觉与运动障碍。同时有多发性神经病变（P）、器官肿大（O）、内分泌病（E）、单株免疫球蛋白血症（M）和皮肤改变（S）者称之为POEMS综合征。

（1）单个骨髓瘤如仅见于软组织，如口腔及呼吸道等，则称之为髓外骨髓瘤。

（2）多发性骨髓瘤也可发展为浆细胞白血病，大多属IgE及IgA型，症状同其他急性白血病，但外周血中浆细胞大于2.0×10⁹/L 。

二、血浆蛋白异常引起的临床表现

（一）感染  正常多克隆免疫球蛋白减少及中性粒细胞减少者容易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。

（二）高粘滞综合征  血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液粘滞性过高，引起血流缓慢，组织瘀血和缺氧，在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，并可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。

（三）出血倾向  以鼻出血和牙龈出血为多见，皮肤紫癜也可发生。出血原因有①血小板减少，M蛋白包在血小板表面，影响血小板功能；②凝血障碍，M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ活性；③血管壁因素，高球蛋白血症和淀粉样变对血管壁也有损伤。

（四）淀粉样变性和雷诺现象  少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，主要见于舌、心脏、骨骼肌、韧带、胃肠道、皮肤、外周神经以及其他内脏。如果M蛋白为冷球蛋白，可引起雷诺现象。

三、肾功能损害  为本病重要表现之一。临床表现有蛋白尿、管型尿甚至急性肾衰竭，为仅次于感染的致死原因。发病机制有以下几个方面：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损；如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高血钙引起多尿以及少尿；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。急性肾衰竭多数因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。

【实验室和特殊检查】

一、血象  贫血可为首见征象，多属正常细胞、正常色素型。红细胞在血片上排列成钱串状（缗钱状叠连），可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期有全血细胞减少，并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现，超过2.0×10⁹/L者，称为浆细胞白血病（plasma cell leukemia）。

二、骨髓  主要为浆细胞系异常增生（至少占有核细胞数的15%），并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（2~3个核），核内有核仁1~4个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸球状包涵体或大小不等空泡。核染色质稍疏松，有时凝集成大块，但不成车轮状排列。鉴于浆细胞瘤灶呈散在分布，最好自骨压痛处或多部位穿刺，可提高阳性率。电镜下骨髓瘤细胞有发达的高尔基复合体和扩张的粗面内质网，后者常呈板层状或囊泡状。

三、血液生化检查

（一）异常球蛋白血症  血清异常球蛋白增多，正常免疫球蛋白减少。约75%患者血清电泳可见一染色浓而密集，单峰突起的M蛋白。按M蛋白性质不同，可把骨髓瘤分为不同类型。据国外统计IgG型约占52%，IgA型占21%，极个别为IgD型，IgE及IgM均极罕见；M蛋白为轻链者占11%。此外尚有极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白（约1%），称为不分泌型骨髓瘤。如有2种单株球蛋白则称为双克隆骨髓瘤。少数患者血中尚存在冷球蛋白。

（二）血钙、磷测定  因骨质广泛破坏，出现高钙血症。晚期肾功能减退，血磷也增高。由于本病主要为溶骨性改变而无新骨形成，所以血碱性磷酸酶一般正常或轻度增加。

（三）血清β₂微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力高于正常。β­­₂微球蛋白是由浆细胞分泌的；与全身瘤细胞总数有显著相关性。血乳酸脱氢酶也可反映肿瘤负荷，所以都可用以提示预后和预测治疗效果。

（四）尿和肾功能检查  90%以上患者有蛋白尿。血尿素氮和肌酐可以增高。约半数患者尿中出现本周蛋白。尿蛋白电泳在β区或β区与γ区之间出现浓集区带。本周蛋白系多余轻链所构成，分子量小，可在尿中大量排出，故血清中常不能发现。

（五）白细胞介素6和C反应蛋白（CRP）  骨髓瘤患者的血清IL-6和CRP呈正相关。血清IL-6和血清可溶性IL-6受体（sIL-6R）反映疾病的严重程度。

四、X线检查  本病骨骼病变可有以下三种X线发现：①早期为骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨；②典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个、大小不等溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；③病理性骨折，常发生于肋骨、脊柱、胸骨。少数早期患者可无骨骼X线表现。为避免诱发衰竭应避免静脉肾盂造影。

近年来应用^99m锝-亚甲基二磷酸盐进行γ骨显像，可早期发现骨病变，较X线提前3~6个月。

【诊断和鉴别诊断】 多发性骨髓瘤诊断标准：①骨髓中浆细胞>15%，且有形态异常；②血清有大量的M蛋白（IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L）或尿中本周蛋白>1g/24h；③溶骨病变或广泛的骨质疏松。诊断IgM型时一定要具备3项。仅有①、③二项者属不分泌型。如仅有①、②项者须除外反应性浆细胞增多及意义未明单克隆球蛋白血症。

本病须与下列病症鉴别：①浆细胞增多应与反应性浆细胞增多（reactive plasmacytosis）鉴别，该症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常，反应性浆细胞的免疫表型为CD38⁺、CD56^-，与骨髓瘤细胞CD38^+、、CD56⁺不同，IgH基因克隆性重排阴性且不伴有M蛋白。②出现M蛋白应与意义未明单克隆球蛋白血症鉴别，该症无骨骼病变，骨髓中浆细胞增多不明显，单克隆免疫球蛋白一般少于10 g/L，且历数年而无变化，β₂微球蛋白水平正常；本病还应与其他产生M蛋白的疾病鉴别，如原发性巨球蛋白血症，重链病，慢性B淋巴细胞白血病，B细胞淋巴瘤，原发性淀粉样变和反应性单克隆球蛋白，后者偶见于慢性肝炎、胶原病等。③本病的骨病变须与骨转移癌、老年性骨质疏松、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进相鉴别。

临床分期  血清β₂微球蛋白水平与体内骨髓瘤细胞水平密切相关，可以根据血清β₂微球蛋白的水平进行临床分期（Bataille分期）。

I 期：血清β₂微球蛋白<6.0mg/L，血清清蛋白>30g/L

Ⅱ期：血清β₂微球蛋白>6.0mg/L，血清清蛋白>30g/L

Ⅲ期：血清β₂微球蛋白>6.0mg/L，血清清蛋白<30g/L

【治疗】

一、化学治疗  抗骨髓瘤的化学治疗的疗效标准以M蛋白减少75%以上（浓度降至25g/L以下）或尿中本周蛋白排出量减少90%以上（24h尿本周蛋白排出量减少到小于0.2g）即认为治疗显著有效。

初治病例可先选用MP方案（表11-1）。如果MP无效或缓解后又复发者，应作为难治性病例，可使用VAD或M2方案。MP对90%左右患者有效，其中40%显效，中数存活期为21~30个月。VAD对45%~66%的难治病例有效，中数存活期11~16个月。M2的有效率为80%，中数存活期为48个月，但各家报告很不一致。多数认为并不优于MP方案，但对MP方案无效的患者使用M2方案，部分可以达缓解。

表11- 1骨髓瘤常用联合治疗方案

方案	药物	一般剂量	用法	说明
MP	美法仑 泼尼松	10mg/m2·d 2mg/kg·d	口服共4天 口服共4天	每4~6周重复一次，至少一年
VAD	长春新碱 阿霉素 地塞米松	0.4mg/d 10mg/d 40mg/d	静滴共4天 静滴共4天 口服共4天	第4周重复给药
M2	卡氮芥 环磷酰胺 美法仑   泼尼松   长春新碱	20mg/m2 400 mg/m2 4 mg/m2·d 10 mg/m2·d 40mg/d 20mg/d 2mg	静注第1天 静注第1天 口服第1~7天 口服第1~4天 口服第1~7天 口服第8~14天 静注第21天	21天为1疗程，二疗程间歇14天，共6疗程，泼尼松在第3或第4疗程逐渐停用

二、干扰素  用法为（3~5）×10⁶U皮下或肌肉注射，每周3次，至少2~3个月以上。宜与MP、VAD或M2合并使用。此外干扰素也可用于化疗后维持治疗。副反应有发热、恶心、厌食、嗜睡及骨髓抑制。

三、骨髓移植  80年代起试用异基因骨髓移植治疗，有较大进展。预处理一般多采用大剂量美法仑（140~200mg/m²）和分次全身放射治疗。现有经验表明应争取早期治疗，先用化疗诱导缓解，然后移植，效果较好。疗效与年龄、性别无关。无合适的供者时可作自身外周血造血干细胞移植。如能进行纯化的自身CD34⁺细胞移植，则可消除骨髓瘤细胞污染的可能，提高疗效。

四、骨质破坏的治疗  双磷酸盐有抑制破骨细胞的作用，常用帕米磷酸钠每次60~90mg，静脉缓注，可减少疼痛，部分病人有骨质修复。放射性核素内照射可以减少疼痛。

【预后】 MP治疗可控制骨髓瘤生长，使病程从6~12个月延长到3年左右。此后骨髓细胞可能急速地扩增，病情迅速恶化；或者因反复使用烷化剂致骨髓衰竭，有时可发展成MDS或急性髓细胞白血病。

经MP治疗，约5%病人可达到完全缓解，即不能查到M蛋白，骨髓恢复正常。缓解期一般不超过18个月，生存期约30~36个月。低肿瘤负荷且对MP治疗反应良好的病人也占5%左右，生存可达10到15年。造血干细胞移植的临床试验已表明这是一种可以减少肿瘤负荷延长生存的治疗方法。如果能加强其移植物抗肿瘤的作用，减轻移植物抗宿主病（GVHD）的发生，则疗效可能会更好。